Graeme Willy y Clive Gollings (Simon Pegg y Nick Frost, respectivamente) son dos nerds ingleses, amantes de los cómics y mejores amigos que viajan a Estados Unidos para asistir a la Convención Internacional de Cómics de San Diego, para luego tomar un viaje en un autocaravana para visitar todos los lugares en donde han habido avistamientos extraterrestres. Por la noche, cuando viajan por la carretera, un auto a alta velocidad se estrella delante de ellos. Dentro de dicho auto se encuentran con un extraterreste llamado Paul (Seth Rogen presta su voz); este alienígena está desesperado y necesita de su ayuda. Aunque sorprendido por la aparición de Paul, Graeme se compromete a ayudarlo a llegar a su destino; mientras que Clive no está del todo contento con la idea. Más tarde, Lorenzo Zoil (Jason Bateman), un agente del gobierno, llega al lugar donde Paul se estrelló y le informa a su superior, una misteriosa mujer. Zoil, moviliza a dos ineptos agentes del FBI, Haggard (Bill Hader) y O'Reilly (Joe Lo Truglio), para ayudar en su misión, sin decirles que la naturaleza de su objetivo.
Graeme, Clive y Paul llegan a un parque -para descansar-, propiedad de Ruth Buggs (Kristen Wiig), una fanática religiosa, junto a su padre, el controlador Moses (John Carroll Lynch). Paul les revela que desde que fue capturado por el gobierno ha estado asesorando en todo tipo de logros científicos y sociológicos. Sin embargo, la utilidad del conocimiento de Paul se estaba agotando, por lo que sus captores tenían la intención de extirpar quirúrgicamente su cerebro y así aprovechar sus habilidades, como los poderes de sanación y transmisión de conocimiento. A la mañana siguiente, Paul intencionalmente se revela a Ruth, por lo que el trío se ve obligado a secuestrarla y a hacer una salida apresurada. Paul, entonces, rompe la fe de Ruth al compartir su conocimiento del universo a través de un vínculo telepático. En un primer momento fue horroroso, pero Ruth, de pronto, comienza a ansiar cometer pecados, algo en lo que su padre le había implantado miedo. Paul también cura su ojo izquierdo, en el cual había perdido la visión por completo a los cuatro años.
Eventualmente, Paul revela su intención de volver a ver a la chica cuyo perro mató al estrellarse con su nave en 1947, quien posteriormente también le salvó la vida. Cuando se encuentran, ya es una mujer mayor, llamada Tara Walton (Blythe Danner), que pasó toda su vida siendo ridiculizada por lo que ella aseguraba haber visto. Tara se alegra al saber que nunca estuvo loca, porque Paul sí existe. Cuando les está preparando algo de té, son sorprendido por Haggard y O'Reilly, quienes entraron por la ventana de la casa, y por Zoil, quien los esperaba fuera. A medida que la variopinta tripulación escapa, O'Reilly dispara, por lo que el gas (de la cocina) se enciende, haciendo que la casa explote. Zoil intenta seguirlos, pero Haggard logra tomar el auto primero. Sin embargo, debido a un error de juicio, Haggard termina cayendo en un puente, dejando solo en la persecución a Zoil. Éste le informa a su jefe que tendrá a Paul en una hora, pero la mujer, harta de tanto esperar, le informa a Zoil que ha ordenado una respuesta militar.
Cuando Paul, Graeme, Clive, Ruth y Tara llegan al lugar donde llegarán por Paul, mandan la señal y deciden esperar. Luego de unos minutos, misteriosas luces color naranja aparecen detrás de los árboles, haciendo que todos crean que es la nave en busca de Paul. Sin embargo, es el helicóptero del ejército, que también lleva a "el Gran Jefe" (Sigourney Weaver), la superior de Zoil. A medida que las tropas se movilizan para disparar a Paul, Zoil llega, y se revela que él era el contacto de Paul que buscaba ayudarlo a escapar. Zoil desarma a los hombres, pero recibe un disparo en el hombro. Tara noquea a "el Gran Jefe", y es entonces cuando Moses se presenta con una escopeta, pretendiendo matar a Paul, pero Graeme se interpone, por lo que muere. Paul lo cura, llevando sus poderes al extremo, por lo que podría morir. Luego de que Graeme vuelva a la vida, Paul se derrumba, agotado, al parecer muerto; sin embargo, luego de unos segundos Paul tose, aliviando a todos. Cuando "el Gran Jefe" está volviendo en sí, es aplastada por la nave alienígena que llega en busca de Paul. Comienzan a despedirse y Paul le informa a Tara que se irá con él a vivir una vida mejor, diciéndole adiós a todos, con la esperanza de encontrase de nuevo algún día.
Dos años más tarde, Graeme, Clive, Ruth e incluso O'Reilly (que tiene una quemadura en la cara) se muestran de nuevo en la Convención Internacional de Cómics de San Diego. En ella, Graeme y Clive están promocionando Paul, su nueva novela de ciencia ficción.
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