Will Turner y Elizabeth Swann son detenidos por Lord Cutler Beckett, de la East Indian Trading Company, por haber ayudado a escapar a Jack Sparrow en la película anterior. Elizabeth es encarcelada, pero Will y Beckett hacen un trato: si Will consigue para Beckett la brújula mágica de Jack (que apunta hacia lo que su portador más desea en el mundo), Will y Elizabeth serán perdonados. Poco después de la partida de Will, el Gobernador Swann ayuda a Elizabeth a escapar de la cárcel, pero es capturado por el ayudante de Beckett, Mercer. Elizabeth hace un trato con Beckett y es enviada para ofrecer las patentes de corso a Jack como indulto a cambio de la brújula.
Mientras, Jack Sparrow consigue el dibujo de una llave que desea encontrar. Esa noche, Jack baja al calabozo de el Perla Negra, donde se le aparece el padre de Will, Bill el Botas Turner, que después de ser tirado al fondo del mar por Barbossa, se unió a la tripulación de Davy Jones. Bill el Botas Turner le recuerda a Jack que hace tiempo, Jones sacó al Perla Negra de las profundidades para Jack y ambos hicieron un trato: Jack sería el capitán de el Perla durante 13 años y luego se uniría a la tripulación de Jones. Ya han pasado 13 años y Jack no ha cumplido su parte del trato, de modo que Jones le ha ordenado a su 'mascota', un monstruo marino conocido como el Kraken, que hunda al Perla Negra con Jack dentro. La única manera de evitar que el Kraken arrastre al Perla hacia 'El Dominio de Davy Jones' es que Jack cumpla su parte del trato antes de que el Kraken encuentre al Perla. Para refugiarse del Kraken, Jack y su tripulación atracan en la primera isla que encuentran, Pelegosto, donde son capturados por unos nativos que creen que Jack es un dios atrapado en una forma humana y deciden 'liberarlo' de su confinamiento devorándolo. Will llega también a Pelegosto y es capturado, pero él y la tripulación logran escapar seguidos de cerca por Jack y huir de Pelgosto. Pintel y Ragetti (que escaparon de la prisión) se unen a ellos. La tripulación visita a Tía Dalma, una bruja amiga de Jack que les explica que la llave del dibujo de Jack es la llave del Cofre de la Muerte, un cofre en el que Jones guardó su corazón después de ser traicionado por su amada siglos atrás. Tía Dalma le explica a Jack como encontrar el Holandés Errante (el barco de Jones) y le da un tarro con tierra para que se proteja debido a que tiene la mancha negra, ya que Jones solo puede pisar tierra un día cada 10 años.
Jack planea entregar a Will al Holandés Errante para que Jones lo deje en paz. Cuando el Perla se topa con un barco encallado, Jack miente a Will, diciéndole que ese es el Holandés. Jack envía a Will al barco encallado. El verdadero Holandés Errante surge de las profundidades y Will es capturado por Davy Jones, que usa sus poderes para teletransportarse al Perla y hace un trato con Jack: si Jack consigue 100 almas para la tripulación del Holandés, Jones le ordenará al Kraken que deje de perseguir a Jack. Jack y su tripulación van a Tortuga para conseguir hombres para el Holandés, pero Will es obligado a permanecer en el Holandés, donde se reencuentra con su padre y mientras esta en el Holandés Bill se da cuenta de que Will nunca hizo el juramento por lo cual tiene posibilidad de escapar pero horas después desafía a Davy Jones a un juego de dados llamado 'juego de engaños' es cual la apuesta es si Will gana Jones le dará la llave pero si pierde será parte del Holandés Herrante por toda la eternidad pero su padre también hace lo mismo que Will pero su padre pierde por lo que el pasara toda la eternidad en el Holandés mientras que Will puede desembarcar cuando quiera. Con ayuda de Bill el Botas Turner, Will le roba a Jones la llave del Cofre de la Muerte y escapa del Holandés, pero antes se compromete a apuñalar el corazón de Jones para liberar a su padre. En Tortuga, Jack y su tripulación se encuentran con Elizabeth (que llegó hasta allí metiéndose de polizona en un barco mercante llamado Edinburgh Trader) y Norrington (que se convirtió en un borracho después de perder su cargo, su barco y su tripulación persiguiendo a Jack a través de un huracán), que se unen a ellos. Jack, Gibbs y Elizabeth se dan cuenta de que Beckett quiere la brújula mágica para encontrar el Cofre de la Muerte. Eso no debe pasar, ya que si Beckett controlara el corazón de Jones, controlaría los mares. Norrington oye eso y se da cuenta de que si le entregara el corazón a Beckett, recuperaría su cargo y su vida. Will es recogido por el Endiburgh Trader. El Endiburgh Trader es destruido por el Kraken, pero Will sobrevive. Jones se da cuenta de que Jack busca el Cofre de la Muerte.
El Perla Negra, El Holandés Errante y Will llegan a la Isla Cruces, donde Jack, Norrington y Elizabeth encuentran el Cofre de la Muerte. Will aparece con la llave y Jack, Will y Norrington pelean por la llave, ya que cada uno desea el corazón para algo diferente. La tripulación del Holandés aparece, obligando a Elizabeth, Pintel y Ragetti a luchar juntos para defender el cofre. Jack logra hacerse con la llave abre el cofre y esconde el corazón dentro del tarro de tierra, pero Norrington, a escondidas de los demás, saca el corazón del tarro y se lo guarda junto con las patentes de corso. Jack, Elizabeth y Will regresan al Perla, pero Norrigton se queda en la isla con el cofre. Norrignton le entrega el cofre (ahora vacío) a la tripulación del Holandés y huye con el corazón. El Holandés trata de hundir al Perla, pero el Perla es más rápido. Lamentablemente, Jones llama al Kraken, que atrape al Perla. Jack ve que el corazón ya no está dentro del tarro de tierra y abandona al Perla en un bote, pero decide volver cuando ve al Kraken destruyendo el barco desde su bote y logra herir al Kraken, que cesa su ataque solo por unos minutos. Jack y los demás supervivientes (Will, Elizabeth, Gibbs, Cotton, Marty, Pintel y Ragetti) deciden abandonar al Perla antes de que el Kraken vuelva a atacar, pero Elizabeth sabe que el Kraken solo busca a Jack, así que encadena a Jack al barco antes de escapar junto con los demás. Jack logra liberarse, pero el Kraken aparece de nuevo. Jack se lanza a la boca del Kraken con la espada en la mano con el fin de matar al monstruo, pero es en vano y el Kraken arrastra al Perla y a Jack al fondo.
Jones abre el cofre, solo para ver que el corazón ya no está ahí. Norrimgton llega a Port Royal y le entrega el corazón a Beckett. Los supervivientes se refugian en casa de Tía Dalma, donde toman la decisión de viajar al Reino de Davy Jones para traer de vuelta a Jack. Tía Dalma les dice que para viajar al Reino de Davy Jones necesitan un buen capitán. Para sorpresa de todos, dicho capitán resulta ser el resucitado Capitán Barbossa, que les pregunta ' y dígame que fue lo que le paso a mi nave'.
en una escena post-créditos el perro que ayudo a Pintel y Ragetti a escapar de prisión ahora es el jefe de la isla del pelegosto
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